4月12日，科技创新情报SaaS服务商智慧芽旗下智慧芽创新研究中心正式发布《医药生物系列报告之四——基因测序前沿技术洞察报告》（以下简称“报告”）。该报告结合基因测序相关的国内外公开资料/文献、专利文献、企业官方资料等，详细介绍了基因测序的基本情况，并分析研究了纳米孔测序技术发展、纳米孔测序企业竞争格局以及纳米孔测序技术未来展望等。

报告显示，全球纳米孔测序技术领域的相关专利量共约8.8千件。从整体趋势上看，自 2011年起，相关技术专利量呈现逐年增加的态势，2019年专利申请量达到顶峰，近两年专利申请略有回落。孔蛋白和控速蛋白作为纳米孔测序技术的核心技术，目前对纳米孔的研究热度高于机动蛋白。此外，纳米孔测序领域的主要技术掌握在美英中三国。其中，美国是该领域专利申请量最多的国家，英国发展速度最快，而近几年中国则在纳米孔测序技术领域呈现出蓬勃发展的态势。与此同时，美国、欧洲是当前纳米孔测序技术应用最广泛的目标市场。未来，中国在政策、市场与技术的三方驱动下，有望引发市场格局重新洗牌，从行业上游弯道超车，抢占更大的基因测序市场。

第四代基因测序技术——纳米孔测序技术发展

基因测序技术的出现对生命科学和医学的发展起到了革命性的作用，该技术能够直接对人体或病原微生物进行检测、定量及突变位点分析，弥补了细胞形态学、生物化学、微生物与免疫学的短板，加深了对疾病（尤其是恶性肿瘤）的分子机制理解，在疾病诊断和治疗方面有着重要作用。

其中，纳米孔测序技术被认为是第四代测序技术。在经历三大细节革新后：首先是单分子DNA从纳米孔通过；其次是纳米孔上的酶对于测序分子在单核苷酸精度的控制；最后是单核苷酸的测序精度控制，成就了现今的纳米孔测序仪的研制。2014年，牛津纳米孔科技有限公司推出了首款商业化产品。

纳米孔测序技术基本原理是将一个纳米孔（Reader）固定在电阻膜上，在跨膜电场作用下，利用一个机动蛋白（Motor/控速蛋白/动力牵引蛋白）牵引DNA单链从负极向正极移动时通过纳米孔，由于纳米孔的直径非常细小，通常仅可以让单个碱基通过，因此不同碱基通过纳米孔时对电流的干扰不同，通过捕获电流变化来识别和确认碱基序列，从而实现测序（如图1）。

图1：纳米孔测序基本原理（资料来源网络，智慧芽整理）

值得一提的是，第一代Sanger双脱氧终止法测序技术诞生后，建立了测序界的四项黄金标准，即测序结果高精度、高通量、长片段和低费用。截止目前的测序技术尚无法同时达到四项黄金标准的要求，而纳米孔测序技术的诞生被认为是最有望实现测序界黄金标准的技术之一。

美英中三国掌握纳米孔测序核心专利

报告显示，纳米孔测序全球累计相关专利申请约8800件。整体来看，纳米孔测序技术发展呈线性增长趋势，其中2011年相关专利申请量较2010年专利申请量出现明显增长（如图2）。究其原因，很可能是2011年左右纳米孔测序技术取得重大技术突破。公开资料显示，2012年牛津纳米孔科技公司首次公开系列纳米DNA测序和蛋白质分析相关数据，并对其后续发布产品GridION和MinION的软件及硬件系统进行了概述；其公开数据包括已经使用纳米孔测序技术完成的数百万个碱基序列，这也是自纳米孔测序理论诞生以来，世界上首次公开纳米孔测序数据。此后纳米孔测序技术专利申请量持续保持快速增长的发展势头。

图2：过去20年全球纳米孔测序技术相关专利申请与授权量演变（数据来源：智慧芽）

进一步分析纳米孔测序技术专利申请人（专利权人）所在国家/地区：美国在该领域技术产出遥遥领先于其他国家，专利申请总量达4700多件，英国和中国紧随其后，英国专利申请总量约1200多件，中国专利申请总量1000余件；其他国家如瑞士、德国、日本、比利时、韩国、加拿大等国虽然也有技术储备，但是明显数量较少（如图3）。

图3：过去20年纳米孔测序技术实力TOP10国家（数据来源：智慧芽）

比较三大技术强国（美国、英国、中国）技术发展趋势可知，美国技术产出略早、专利申请总量最高，但英国专利平均专利增长率最高（如图4）。近十年来美国在该领域年平均专利申请量约388件、英国在该领域年平均专利申请量约108件，中国在该领域年平均专利申请量约92件；但是从平均专利增长率来看，英国在该领域研究产出增速最快（平均专利增长率为146%），中国研究产出增速稍逊于英国（平均专利增长率123.5%），美国最低（平均专利增长率为100.8%）（平均专利增长率定义为年专利申请量除以前年专利申请量的均值）。

图4：过去20年纳米孔测序技术中美英三国历年专利申请量对比（数据来源：智慧芽）

中国市场潜力巨大，有望从行业上游弯道超车

利用纳米孔研究出新型的快速、准确、低成本、高精度及高通量的DNA测序技术是后人类基因组计划的热点之一。

从纳米孔测序技术路线发展趋势来看，生物纳米孔在一定时期内仍将是主流，短期内（预计3-5年之内）较难有成熟的固态孔技术出现，主要原因包括固态孔技术本身还不成熟，且存在过孔检测的速度控制问题。而从纳米孔测序技术的应用场景来看，除DNA测序外，纳米孔的无须标记、无须放大的单分子检测技术还可以在RNA检测、蛋白质检测等各种重大疾病的生物标志物检测方面得到应用。

从纳米孔技术测序的商业化应用来看，还面临着巨大挑战，如提高通道的选择性和灵敏度、控制DNA穿越速度及提高信噪比等。目前仅有英国牛津纳米孔科技公司一家商业化成功，但其产品也存在迭代较慢/精度等问题，导致未完全打开市场，此外大多数海外企业也仍处于研究开发阶段。但值得一提的是，随着中国基因测序领先企业齐碳科技的新产品即将正式推向市场，一方面有望从根本上改变我国基因测序设备严重依赖进口的现状，降低单次测序成本，让即时检测的基因测序技术走进千家万户，同时有望引领中国基因测序上游领域弯道超车，这或将对国际基因测序仪生产制造巨头造成冲击，从而引发整个市场格局重新洗牌。

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